研究開発部 深澤です。「R&D化学ネタ」今回で”Nirmatrelvir (COVID-19 治療薬)”は最終回です。
Nirmatrelvir (1) の現在の合成方法
Nirmatrelvir (1) の現在の合成方法を下図に示します1。
まず、5の塩酸塩をトリエチルアミンで中和した後、水酸化ナトリウム水溶液でメチルエステルを加水分解し、ナトリウム塩30を得ます。なお、ナトリウム塩の代わりにリチウム塩を合成することもできますが、物理的特性の点でナトリウム塩が良いそうです。
次に得られた30と保護アミノ酸11を縮合してカルボン酸9を得た後、EDCとHOPO (2-Hydroxypyridine-N-oxide) を用いたアミン4との縮合により、アミド10をMEK溶液として得ます。続いてトリフルオロ酢酸無水物を使用した末端アミドの脱水反応とMTBEとIPAcの混液からの晶析により、Nirmatrelvir (1) のMTBE和物が得られます。最後にIPAcとヘプタンの混液から晶析させることで、無溶媒和物のNirmatrelvir (1) が得られます。
この合成経路は、メディシナルルートよりも合成の収束性等に優れ、100 tを超える製造実績を積み上げることができました。
出典
1 ACS Cent. Sci., 2023, 9, 849–857
上記の合成経路では、3つのユニットを繋いだ後にニトリルへと変換 ( (10) → (1) ) しています。より収束的な合成のためには、アミド4をあらかじめニトリルに変更しておけば良いのですが、不純物の低減に時間がかかり、緊急使用許可を得るまでのスケジュールに影響するため、今回の合成経路を選択したそうです。
今回紹介したNirmatrelvir (1) の合成プロセスの詳細は、今後論文等で公表されるそうです。
ちなみにACS Spring 2023でのこの講演の質疑応答の際に、実際に質問者の夫が服用したとの話があり、「Pfizer社だけではなく、全ての科学者に対して感謝しています」とコメントされ、会場全体で大きな拍手が自然と発生しました。
