研究開発部 深澤です。「R&D化学ネタ」今回は、私が参加しポスター発表したACS Spring 2023の講演から注目した内容をご紹介します。”Nirmatrelvir (COVID-19 治療薬)”です。
ポスター発表 ニュースリリース
Nirmatrelvir (PF-07321332, 1 ) はPfizer社が開発したCOVID-19 治療薬です。FDAからは2021年12月に緊急使用許可が出され、日本では2022年2月に特例承認されました。日本では、商品名”パキロビッドパック”として販売されています。1 ) の第I相臨床試験の結果が公表されました1 。
Scheme 1 メディシナルルート
二環式ピロリジン誘導体5 の塩酸塩とBoc保護されたアミノ酸6 とのHATUを用いた縮合により、アミド7 を得た後、メチルエステルの加水分解及びBoc基の除去によりアミン8 の塩酸塩を得ます。続いて、トリフルオロ酢酸エチルを作用させ、トリフルオロアセトアミド9 へと変換した後、4 の塩酸塩との縮合により、アミド10 を得ます。最後に、C末端アミドのBurgess試薬を用いた脱水反応の後、MTBEと酢酸エチルの混液から結晶化させることで、Nirmatrelvir (1 ) のMTBE和物を得ます。そのMTBE和物をIPAc/heptane混液から晶析させることで、Nirmatrelvir (1 ) が得られます。
Nirmatrelvir (1 ) が、COVID-19の治療薬として使用できる見込みが立ったため、実製造に適した合成法を検討することになりました。6 の代わりに保護基の変換が必要とならないトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ酸11 を使用することとし、3つのフラグメントからNirmatrelvir (1 ) を合成する経路へと変更しています2 。
Scheme 2 実製造においてNirmatrelvir (1 ) を構成する3つのフラグメント
出典Science , 2021 , 374 , 1586-1593ACS Cent. Sci. , 2023 , 9 , 849–857
次回は、この3つのフラグメントの合成経路をご紹介します。
part 2
研究開発部 深澤です。HAMARIでは，得られた研究成果を積極的に学会等で発表していますが、2023年3月、ACS Spring 2023でポスター発表をしてきました。
ポスター発表 ニュースリリース
【Title】 Rapid and efficient syntheses of tryptophans using continuous-flow quaternization-substitution reaction of gramines with a chiral nucleophilic glycine equivalent
HAMARIが力を入れて取り組んでいるフロー合成の成果を、ようやく海外の学会で発表出来て感慨深いです。
ポスターと私
ポスター発表は学会の2日目と3日目の夜の計2回実施し、様々な方に質問やコメントを頂きました。
発表内容はこちらからダウンロードできます。
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おまけ
会場に設置されていた看板 多くの人が目の前に立って記念撮影をしていました。
看板の裏側 ホワイトボードになっており、来場者が気軽に書き込めるようになっていました。写真は1日目夕方。
今回はHAMARIの加湿脱溶媒手法についてご紹介します。
原薬製造現場の乾燥工程において、残留溶媒が低減できない・減圧乾燥での再現性が得られない・乾燥状態の化合物安定性が悪いなどの問題が発生する場合があります。
しかしながら、従来手法による棚段乾燥機を用いた調湿乾燥では、実機における湿度の保持・均一性の確保・乾燥終点の管理が難しく、スケールアップが困難であることが大きな課題でした。
そこで弊社では改良手法として、ろ過乾燥機を用いる加湿脱溶媒法を採用しています。
弊社での加湿脱溶媒の実施例として、残留溶媒≧3000ppmの原薬Aを加湿脱溶媒した後、置換した水分を減圧乾燥で除去することにより、不純物の増加を抑えつつ残留溶媒＜200ppmまで低減した事例があります。
弊社では、湿度・温度・流速の調整が可能な自社設計の調湿装置を保有しています。
実際に加湿脱溶媒を適用する際には、対象化合物の物性・品質に関するアセスメント、通気する気体の湿度・温度・流速などのパラメータ検討、乾燥終点管理のための条件設定が必要となります。
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HAMARIの研究開発部門が注目する合成法をご紹介します。
Sitagliptin (1 ) は米国Merck社によって開発されたDPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 阻害剤です。1 は2型糖尿病に対する治療薬として米国において2006年10月にFDAにより承認されました。日本でも2009年10月に承認されて、“JANUVIA (ジャヌビア)” 及び “GLACTIV (グラクティブ)” のブランド名 (共に1 のリン酸塩一水和物) で販売されています。また、sitagliptin (1 ) は、数あるDPP-4阻害剤（gliptin）の中で、2型糖尿病治療薬として最も多く用いられており、代表的なブロックバスターの1つです (Global sales in 2020: $5,276 million)。
Merck社の研究チームによって開発された、sitagliptin (1 ) の合成法 (the 2nd generation synthesis)では、入手容易で比較的安価なL -フェニルグリシンアミド（PGA）が巧みに利用されています。PGAは、本合成法において1 の構成ユニットであるβ-アミノ酸2 のアミノ基供与体であるとともに、その不斉中心を導入するためのキラル補助基として働いています。
本合成法の鍵となる反応は、β-ケトエステル4 とPGAとの縮合反応により得られたエナミノエステル5 を基質としてAdams触媒 (PtO2 ) を用いる不均一系でのジアステレオ選択的水素化反応です。本反応により、β-アミノエステル6 が非常に高いジアステレオ選択性 (91% de ) で収率良く得られています。ここでPGAをキラル補助基として用いることで、この種の反応で汎用されるα-メチルベンジルアミン (PGAのCONHH2 基がメチル基に置き換わった化合物) から誘導されるエナミノエステルの水素化反応と比較して、はるかに高いジアステレオ選択性が達成されています。
目的物1 への変換は、エステル6 の加水分解とそれに続くトリアゾール3 とのアミド化反応により7 へと誘導し、続いて、PGAに由来するキラル補助基をPd触媒下に加水素分解することにより効率良く達成されています (Scheme 1 ) 。
Scheme 1
さらに、ジアステレオ選択的水素化反応の基質として、トリアゾールユニット3 を導入したβ-ケトアミド8 とPGAとの縮合反応により得られるエナミノアミド9 を用いると、β-アミノアミド10 の収率及びジアステレオ選択性がさらに向上しています（それぞれ92%及び97.4% de ）。最後に、10 を水素移動型還元条件下にPGA由来の保護基を除去し、さらにL -酒石酸で光学分割することにより、光学的に純粋なsitagliptin (1 )・L -酒石酸塩が高収率で得られています（Scheme 2 ）。
Scheme 2
なお、トリアゾール3 の合成はMerck社の研究チームによってScheme 3 に示す方法（Org. Lett. 2005 , 7 , 1039−1042）により、また、β-ケトアミド8 の合成もフェニル酢酸誘導体11 、Meldrum酸12 及びトリアゾール3 の高収率・効率的な3成分反応により達成されています（J. Am. Chem. Soc. 2004 , 126 , 13002−13009）。
Scheme 3
＜参考＞
Sitagliptin (1 ) の上記合成法においてL -フェニルグリシンアミド（PGA）は、①アミノ基供与体、及び、②キラル補助基として活用されていますが、本合成法に先立って同様の目的のためにPGA（以下の例では鏡像体であるD -PGAを使用）は、以下のような例に用いられています。L –tert -ロイシンの合成（Org. Lett. 2001 , 3 , 1121−1124）Org. Lett. 2001 , 3 , 3943−3946）S )-1-アミノインダンの合成（Tetrahedron: Asymmetry 2003 , 14 , 3479−3485）
Scheme 4
