Rapid and efficient syntheses of tryptophans using a continuous-flow quaternization–substitution reaction of gramines with a chiral nucleophilic glycine equivalent.
Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 8331-8340. DOI: 10.1039/d2ob01682f
グラミン類とキラルな求核的グリシン等価体の連続フロー四級化–置換反応を利用するトリプトファン類の迅速かつ効率的な合成
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ニュースリリース
【お知らせ】San Diego Research Center閉鎖のご案内
平素は格別のご高配を賜り厚く御礼申し上げます。
さて、弊社では経営合理化の一環として、2022年12月31日をもちまして米国研究拠点であるサンディエゴ研究所を閉鎖することといたしました。これまで、同研究所をご利用いただいた皆様には、心よりお礼申し上げます。
なお、米国営業拠点であるHamari Chemicals USA Inc.につきましては、引続き営業を続けてまいります。
何卒ご理解をいただき、今後とも変わらぬご愛顧を賜りたくよろしくお願い申し上げます。
浜理薬品工業株式会社
代表取締役社長 髙美 慶大
【Webinar】12月8日 ペプチド原薬のプロセス開発 －ラボ合成からGMP製法へ－＊本イベントは終了いたしました。
以下の内容でオンラインセミナーを開催いたします。皆様のご参加お待ちしております！
■開催要項
【タイトル】ペプチド原薬のプロセス開発 －ラボ合成からGMP製法へ－
【要旨】
本ウェビナーでは、ペプチド原薬のプロセス開発について化学的視点からご紹介いたします。
HAMARIで日々行われている「実験室合成からGMP製法へ」のアプローチ事例を原理とともにご説明いたします。
【⽇時】 2022年12月8日(木) 10:00～10:30
【参加費】 無料 ※本セミナーはZoom配信によるオンラインセミナーです
＊本イベントは終了いたしました。たくさんの方にご参加いただきありがとうございました。
【CSR】サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦 に参加（9月21日）
去る9月21日に行われた「サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦」へ、浜理薬品工業も参加しました。
「サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦」は、咲洲地区で働く人・企業・団体で咲洲の海を綺麗にするプロジェクトです。
HAMARIは、他にも様々な社会貢献活動を実施しています。
【出展】CPhI Worldwide 2022 フランクフルト＊終了しました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
CPhI Worldwide 2022 に出展いたします
会期：2022年11月01日～03日
APIゾーンに出展しております。弊社ブースへのお立ち寄りを心よりお待ちしております。
Booth No.110G41
【講演】日本ペプチド学会 市民フォーラム 2022＊終了しました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
日本ペプチド学会 市民フォーラム 2022にて、講演を行います。
【日時】2022 年 10 ⽉ 29 ⽇(⼟曜⽇) 13:30〜16:30
【会場】トークネットホール仙台（仙台市民会館）小ホール
【演題】イミダゾールジペプチド︔カルノシンの魅⼒
【学会発表】第59回ペプチド討論会＊終了しました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
第59回ペプチド討論会にて、口頭発表を行います。
【会期】2022年10月26日（水）～10月28日（金）
【会場】トークネットホール仙台（仙台市民会館）大ホール
【演題】Rapid and efficient syntheses of tryptophan derivatives using continuous-flow quaternization-substitution reaction of gramines with chiral nucleophilic glycine-derived Ni-complex（発表番号：O-16）
【日時】2022年10月28日（金）10:30～10:50
【SDGs】原薬の輸入でＳＥＡ＆ＲＡＩＬ方式活用へ（カーゴニュースに掲載）
2022年09月27日付けの物流専門紙カーゴニュースに、取材記事「浜理薬品工業、原薬の輸入でＳＥＡ＆ＲＡＩＬ方式活用へ」が掲載されました。
HAMARIは、SDGsの取り組み強化の一環として、日本の港までの海上輸送と国内の鉄道輸送を組み合わせた、環境配慮型の国際物流スキームに挑戦しています。
HAMARIとSDGs
【プレゼン】第24回 インターフェックス ジャパン＊終了しました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
第24回 インターフェックス ジャパンにてブース内プレゼンテーションを行います。
【会期】2022年7月13日(水)～15日(金) 10:00～18:00
（最終日のみ17:00終了）
【会場】東京ビッグサイト
【演題】高薬理活性原薬の「お困りごと」をHAMARIの技術で解決
【場所】テックプロジェクトサービス様 ブース内 (小間番号：6-36)
【日時】2022年7月13日(水)～15日(金) 15:00～
セミナー・ウェビナーのご案内
【出荷業務】夏季休暇に伴う休業期間ならびに出荷業務
拝啓
貴社益々ご隆盛のこととお喜び申し上げます。平素は格別のご高配を賜り厚く御礼申し上げます。
さて、下記の通り夏季休暇の休業期間に伴う出荷業務関連についてご案内させてただきます。
ご迷惑をおかけいたしますが、何卒ご了承のほどよろしくお願い申し上げます。
敬具
記
１．夏季休業期間
浜理薬品工業㈱：8月11日（木）～8月16日（火）
浜理PFST㈱ 米沢工場：同上
浜理PFST㈱ 千歳工場：同上
２．出荷業務
休業期間前後は運送会社に荷物が集中し残荷・延着が予想されますので、余裕をもってご発注いただきますようご配慮のほどお願い申し上げます。
◆出荷停止期間 8月8日（月）～8月17日（水）
◆夏季休業前 （8/10）までの納入ご希望締切日 7月29日（金）午前11時迄
◆夏季休業明け（8/18以降）出荷のご希望締切日 8月1日（月）午前11時迄
なお、製品によっては小分け等の対応が生じて期日内のご注文でもご希望納期に添えない場合もございますので事前にお問い合わせください。
その他、ご不明な点などありましたら下記窓口までお問い合わせくださいますようお願い申し上げます。
【お問い合わせ窓口】
■営業第二課：TEL 06-6205-7227（担当：山本、菅原）
以上
【CSR】サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦 に参加（6月10日）
去る6月10日に行われた「サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦」へ、浜理薬品工業から13名が参加しました。
サキシマベイエリアクリーンアップ大作戦は、咲洲地区で働く人・企業・団体で咲洲の海を綺麗にするプロジェクトです。
HAMARIは、他にも様々な社会貢献活動を実施しています。
その他の社会貢献活動
【学会発表】日本プロセス化学会2022サマーシンポジウム＊本イベントは終了いたしました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
日本プロセス化学会2022サマーシンポジウムでポスター発表を行います。
【会期】2022年6月30日(木)～7月1日(金)
【会場】富山県民会館
【演題】
連続フロー不斉アルキル化反応を利用する非天然型トリプトファン誘導体の迅速かつ効率的な合成
【日時】2022年6月30日(木) 14:45～16:25 (発表番号：1P-15)
セミナー・ウェビナーのご案内
【技術紹介】加湿脱溶媒（調湿乾燥）
今回はHAMARIの加湿脱溶媒手法についてご紹介します。
原薬製造現場の乾燥工程において、残留溶媒が低減できない・減圧乾燥での再現性が得られない・乾燥状態の化合物安定性が悪いなどの問題が発生する場合があります。
このような問題を解決する手法の一つとして、調湿乾燥法が知られています。
調湿乾燥法とは、残留溶媒を含む化合物を一定の湿度に保たれた空間に置き、化合物中の溶媒分子を水分子と置換させることで残留溶媒を低減する手法です。
しかしながら、従来手法による棚段乾燥機を用いた調湿乾燥では、実機における湿度の保持・均一性の確保・乾燥終点の管理が難しく、スケールアップが困難であることが大きな課題でした。
そこで弊社では改良手法として、ろ過乾燥機を用いる加湿脱溶媒法を採用しています。
加湿脱溶媒法では、あらかじめ調製した加湿気体を残留溶媒を含む原薬に通気することで、溶媒分子を水分子へと置換します。
加湿脱溶媒法は従来手法と比較して、湿度・温度・均一性・乾燥終点の管理が容易であり、さらに溶媒分子から水分子への置換効率が非常に良いという特長があります。
弊社での加湿脱溶媒の実施例として、残留溶媒≧3000ppmの原薬Aを加湿脱溶媒した後、置換した水分を減圧乾燥で除去することにより、不純物の増加を抑えつつ残留溶媒＜200ppmまで低減した事例があります。
また、残留溶媒とともに水分値の規格が設定された原薬Bに対して加湿脱溶媒を行い、溶媒を除去しつつ水分値を調整することで、規格に適合した原薬Bを得た事例もあります。
最大20 kgの実施スケールに対応可能です。低分子からペプチドまで様々な実績があります。
弊社では、湿度・温度・流速の調整が可能な自社設計の調湿装置を保有しています。
これをろ過乾燥機と組み合わせることにより、ろ過から脱溶媒・減圧乾燥までを一貫して閉鎖系で行うことができ、異物混入や作業者へのリスクを回避可能です。
実際に加湿脱溶媒を適用する際には、対象化合物の物性・品質に関するアセスメント、通気する気体の湿度・温度・流速などのパラメータ検討、乾燥終点管理のための条件設定が必要となります。
これらはご相談いただければすべて弊社にて対応します。
詳細についてご興味ある方はこちらよりお問い合わせください。
研究ブログ一覧はこちらよりご覧ください。
【お知らせ】クールビズ実施について
弊社では、省エネ対策および温室効果ガス削減等のため、下記期間中は「クールビズ」を実施いたします。
皆様のご理解とご協力をお願いいたします。
【実施期間】
2022年5月1日～10月31日
【実施内容】
（1）室内の温度設定
原則、冷房時の室温を28℃を目安に設定いたします。
ただし、お客様に不快感を与えないよう適宜温度調節を行って参ります。
（2）服装
上記期間中、原則として、ネクタイ・ジャケット等を着用せずに軽装でのご対応とさせて頂きます。
【出荷業務】ゴールデンウィークに伴う休業期間ならびに出荷業務
拝啓
貴社益々ご隆盛のこととお喜び申し上げます。平素は格別のご高配を賜り厚く御礼申し上げます。
さて、下記の通りゴールデンウィークの休業期間に伴う出荷業務関連についてご案内させていただきます。
ご迷惑をおかけいたしますが、何卒ご了承のほどよろしくお願い申し上げます。
敬具
記
１．休業期間
浜理薬品工業㈱：カレンダー通り
浜理PFST㈱ 千歳工場・米沢工場：4月30日（土）～5月8日（日）
２．出荷業務
期間前後は、運送会社に荷物が集中し残荷・延着が予想されますので、余裕をもってご発注いただきますようご配慮のほどお願い申し上げます。
◆ 出荷停止期間 4月26日（火）～5月9日（月）
◆ 4月末までの納入ご希望締切日 4月18日（月）午前11時迄
◆ 5月10日の週での出荷ご希望締切日 4月19日（火）午前11時迄
なお、製品によっては小分け等の対応が生じて期日内のご注文でもご希望納期に添えない場合もございますので事前にお問い合わせください。
その他、ご不明な点などありましたら下記窓口までお問い合わせくださいますようお願い申し上げます。
【お問い合わせ窓口】
■営業第二課：TEL 06-6205-7227（担当：山本、菅原）
以上
【R&D化学ネタ】Vol.2 SITAGLIPTIN (DPP-4阻害薬)
HAMARIの研究開発部門が注目する合成法をご紹介します。
第2回は”SITAGLIPTIN (DPP-4阻害薬)”です。
Sitagliptin (1) は米国Merck社によって開発されたDPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 阻害剤です。1は2型糖尿病に対する治療薬として米国において2006年10月にFDAにより承認されました。日本でも2009年10月に承認されて、“JANUVIA (ジャヌビア)” 及び “GLACTIV (グラクティブ)” のブランド名 (共に1のリン酸塩一水和物) で販売されています。また、sitagliptin (1) は、数あるDPP-4阻害剤（gliptin）の中で、2型糖尿病治療薬として最も多く用いられており、代表的なブロックバスターの1つです (Global sales in 2020: $5,276 million)。
Merck社の研究チームによって開発された、sitagliptin (1) の合成法 (the 2nd generation synthesis)では、入手容易で比較的安価なL-フェニルグリシンアミド（PGA）が巧みに利用されています。PGAは、本合成法において1の構成ユニットであるβ-アミノ酸2のアミノ基供与体であるとともに、その不斉中心を導入するためのキラル補助基として働いています。
本合成法の鍵となる反応は、β-ケトエステル4とPGAとの縮合反応により得られたエナミノエステル5を基質としてAdams触媒 (PtO2) を用いる不均一系でのジアステレオ選択的水素化反応です。本反応により、β-アミノエステル6が非常に高いジアステレオ選択性 (91% de) で収率良く得られています。ここでPGAをキラル補助基として用いることで、この種の反応で汎用されるα-メチルベンジルアミン (PGAのCONHH2基がメチル基に置き換わった化合物) から誘導されるエナミノエステルの水素化反応と比較して、はるかに高いジアステレオ選択性が達成されています。
目的物1への変換は、エステル6の加水分解とそれに続くトリアゾール3とのアミド化反応により7へと誘導し、続いて、PGAに由来するキラル補助基をPd触媒下に加水素分解することにより効率良く達成されています (Scheme 1) 。
さらに、ジアステレオ選択的水素化反応の基質として、トリアゾールユニット3を導入したβ-ケトアミド8とPGAとの縮合反応により得られるエナミノアミド9を用いると、β-アミノアミド10の収率及びジアステレオ選択性がさらに向上しています（それぞれ92%及び97.4% de）。最後に、10を水素移動型還元条件下にPGA由来の保護基を除去し、さらにL-酒石酸で光学分割することにより、光学的に純粋なsitagliptin (1)・L-酒石酸塩が高収率で得られています（Scheme 2）。
なお、トリアゾール3の合成はMerck社の研究チームによってScheme 3に示す方法（Org. Lett. 2005, 7, 1039−1042）により、また、β-ケトアミド8の合成もフェニル酢酸誘導体11、Meldrum酸12及びトリアゾール3の高収率・効率的な3成分反応により達成されています（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13002−13009）。
＜参考＞
Sitagliptin (1) の上記合成法においてL-フェニルグリシンアミド（PGA）は、①アミノ基供与体、及び、②キラル補助基として活用されていますが、本合成法に先立って同様の目的のためにPGA（以下の例では鏡像体であるD-PGAを使用）は、以下のような例に用いられています。
（１）ジアステレオ選択的Strecker合成によるL–tert-ロイシンの合成（Org. Lett. 2001, 3, 1121−1124）
（２）アリル亜鉛反応剤のイミンへのジアステレオ選択的付加反応を用いるキラルなホモアリルアミン類の合成（Org. Lett. 2001, 3, 3943−3946）
（３）ジアステレオ選択的水素化反応を用いる(S)-1-アミノインダンの合成（Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3479−3485）
【出展・プレゼン】CPhI Japan 2022＊終了しました。
＊本イベントは終了いたしました。皆様のご来場、誠にありがとうございました。
会場：東京ビッグサイト 東1ホール
会期：2022年4月20日～4月22日（10:00～17:00）
*CPhI Japan 2022は、感染症予防対策を実施し開催予定です。
弊社ブース：日本医薬品原薬工業会パビリオン
No. 1E-13
会期中、出展社プレゼンテーションを行います
☆ 出展社プレゼンテーション ☆
原薬メーカーの連続フロー生産への取組みと成果
(1) 4月20日 (水) 16:00～16:30 (A会場)
(2) 4月21日 (木) 16:00～16:30 (A会場)
セミナー・ウェビナーのご案内
【Web】フロー合成の紹介動画 公開中
【採用】2023年卒 対象・ケミカルリクルート 掲載開始
日本化学会の運営する化学系学生の為の就職支援サイト「ケミカルリクルート」に、
2023年新卒採用情報を掲載開始いたしました。また、弊社 研究開発部員のインタビュー記事も掲載されております。こちらもご覧ください。
採用情報
【お知らせ】代表取締役社長交代のお知らせ並びに役員就任のご挨拶
謹啓 時下ますますご清祥のこととお喜び申し上げます
平素は格別のご高配を賜り厚く御礼申し上げます
さて このたび浜理薬品工業株式会社および浜理PFST株式会社の定時株主総会ならびに取締役会におきまして 下記の通り 役員が選任され それぞれ就任いたしました
つきましては 一同決意を新たに社業の発展に精励いたす所存でございますので何卒一層のご支援ご鞭撻を賜りますようお願い申し上げます
まずは略儀ながら書中をもちましてご挨拶申し上げます
謹白
２０２１年１２月
浜理薬品工業株式会社
代表取締役会長 髙 美 時 郎
代表取締役社長 髙 美 慶 大
記
浜理薬品工業株式会社
| 代表取締役会長 | 髙美 時郎（昇任） |
| 代表取締役社長 | 髙美 慶大（昇任） |
| 取締役（営業本部長・FDF事業部長・東京支店長） | 岡﨑 充孝 |
| 取締役（研究開発本部長） | 森脇 浩樹 |
| 取締役（コーポレート・コミュニケーション本部長） | 石原 雄二 |
| 取締役（非常勤）（浜理PFST株式会社 代表取締役社長） | 渡部 輝良 |
| 監査役 | 森 千春（新任） |
| 執行役員（経理部長） | 小北 伸也 |
| 執行役員（信頼性保証本部長） | 中神 祐一 |
なお 常務取締役 森 千春は退任し 監査役に就任いたしました
また 監査役 大谷 卓三は退任いたしました
在任中に賜りましたご厚誼に対し厚く御礼申し上げます
浜理PFST株式会社
| 代表取締役会長 | 髙美 時郎（昇任） |
| 代表取締役社長 | 渡部 輝良（昇任） |
| 監査役 | 森 千春（新任） |
| 執行役員（米沢工場長） | 佐藤 道雄 |
| 執行役員（千歳工場長） | 渡部 晃央（新任） |
なお 代表取締役社長 森 千春は退任し 監査役に就任いたしました
また 監査役 小北 伸也は退任いたしました
在任中に賜りましたご厚誼に対し厚く御礼申し上げます
以上
